„Weiche, grauweiße Masse, die die Schädelhöhle eines Wirbeltieres ausfüllt“, im weitesten Sinne „Organ des Bewusstseins und des Geistes“. Im Altenglischen hieß es brægen, was auf das Urgermanische *bragnan zurückgeht (verwandt auch mit Mittelniederdeutsch bregen, Altfriesisch und Niederländisch brein). Die Herkunft des Wortes ist unklar, möglicherweise stammt es von der indogermanischen Wurzel *mregh-m(n)o- „Schädel, Gehirn“ (auch die griechische Bezeichnung brekhmos für „vorderer Teil des Schädels, Oberkopf“ könnte hierher gehören).
Liberman hingegen bemerkt, dass brain „keine anerkannten Verwandten außerhalb des Westgermanischen“ hat und nicht mit dem griechischen Wort verbunden ist. Vielmehr könnte es von der indogermanischen Wurzel *bhragno „etwas Zerbrochenes“ abstammen.
Die Gewohnheit, den Plural zu verwenden, um auf die Substanz (sowohl wörtlich als auch bildlich) anstelle des Organs zu verweisen, entwickelte sich im 16. Jahrhundert. Der bildliche Ausdruck für „intellektuelle Fähigkeit“ stammt aus dem späten 14. Jahrhundert; die Bedeutung „eine clevere Person“ wurde 1914 belegt.
Etwas on the brain zu haben, also „äußerst begierig auf oder interessiert an etwas zu sein“, stammt aus dem Jahr 1862. Der Begriff Brain-fart für „plötzlicher Gedächtnisverlust oder Abbruch des Denkprozesses; plötzliche Unfähigkeit, logisch zu denken“ taucht 1991 auf (brain-squirt ist bereits aus den 1650er Jahren als „schwacher oder missratener Versuch zu vernünftigen Überlegungen“ bekannt). Ein altenglisches Wort für „Kopf“ war brægnloca, was man als „Gehirnsschloss“ übersetzen könnte. Im Mittelenglischen bedeutete brainsick (altenglisch brægenseoc) so viel wie „verrückt, verwirrt“.
